Darstellung des Forschungsprogramms




Abb.1:

Die Redox-Regulation hat in den letzten Jahren als ein wichtiges, fächerübergreifendes Regulationsprinzip biologischer Systeme breite Aufmerksamkeit erfahren. Redox-Modifikationen wie Oxidation, Nitrosylierung, Nitrosierung oder Hydroxylierung werden dabei, in Abhängigkeit der antioxidativen Kapazität, als reversible Systeme betrachtet und sind damit vom oxidativen Stress, der zu irreversible Veränderungen führt, klar getrennt. Die posttranslationale, reversible Proteinmodifikation durch Redox-Signale fungiert als Kommunikationsprinzip einer Netzwerk-basierten Steuerung zellulärer Funktionen. Das Epiproteom oder hier spezifischer Redox-Proteom registriert Veränderungen des Sauerstoffgehalts, der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), Stickstoffspezies (RNS) und von Schwefelwasserstoff (H2S) bzw. deren vielfältigen Reaktionsprodukten.



Zu den Beispielen der durch Redox-Veränderungen beeinflussten Funktionen zählen wir (i) Aktivitätsveränderungen von Enzymen und/oder DNA-Bindungseigenschaften von Transkriptionsfaktoren, (ii) Bildung von Proteinaggregaten oder DNA/RNA-Proteinbindungen, (iii) Proteinstabilität bzw. Proteinfunktionalität und (iv) Kompartimentalisierung, Zell-Matrix bzw. Zell-Zell-Kommunikation. Basierend auf diesen Veränderungen untersucht der SFB 815 integrative Prozesse wie Zelldifferenzierung, Zellpolarisierung, Entzündung, Schmerz, Diabetes, elektrische Konduktion und Infektion.




Abb.2:

Schwerpunkte in der ersten Förderperiode war die Aktivierung von Generatorsystemen (NADPH-Oxidasen, Atmungskettenkomplexe, Prolylhydroxylasen, Cystathion-γ-Lyase), die durch Redox-Metabolite vermittelte Expression bzw. Aktivitätsmodulation antioxidativer Systeme und die damit einhergehende Charakterisierung Redox-modulierter Zielstrukturen. In der zweiten Förderperiode stand die Erforschung der veränderten Zieleffektorstrukturen und der resultierenden funktionellen Konsequenzen bei Entzündung, Mitochondrienfunktion und der Steuerung komplexer Systemabläufe durch Redox-modifizierte Proteine im Mittelpunkt. Darauf aufbauend ist es Ziel der dritten Förderperiode, mit dem Wissen über Redox-Generatoren und das Epiproteom unsere Vorstellungen über die Redox-Prägung biologischer Systeme voranzutreiben.



Unter dem Begriff der Redox-Prägung biologischer Systeme verstehen wir (i) Methoden zur Visualisierung von Redox-Signaturen, u.a. der Identifikation geeigneter (Bio)Marker in Abhängigkeit definierter Redox-Generatoren, (ii) die Identifikation und ein mechanistisches Verständnis zur Rolle von Redox-Knotenpunkten komplexer biologischer Signalkommunikationskaskaden, (iii) Verbindungen zwischen Epiproteom und Metabolom, und (iv) Fragen bzgl. Interventionsoptionen und der Allgemeingültigkeit unserer Beobachtungen. Insbesondere die Dynamik unserer molekularen, zellulären und in vivo-Systeme zur Aktivierung der Generatorsysteme, dem zeitlichen Verlauf der biologischen Veränderungen und den Schritten zur Reversibilität wird zeigen, wie die Systeme balanciert sind, wie sie justiert werden und welche funktionellen Konsequenzen sich für Zellen, Organe und/oder den Organismus aus der Redox-Regulation ergeben. Dies kann in Verbindung mit der Initiation von Krankheiten, aber auch deren Auflösung stehen. Massenspektrometrische Verfahren zur posttranslationalen Proteom-weiten Analyse der Redox-Modifikationen sind methodisch unerlässlich und somit auch zentral für den SFB 815 (siehe auch Redox-Proteomics)